46. ГИРСУТИЗМ И ВИРИЛИЗАЦИЯ
Tamis M. Bright, M.D.

1. Что такое гирсутизм?
Гирсутизмом называется избыточный рост волос в андроген-зависимых зонах: кончике носа (в ноздрях), над верхней губой, подбородке, на щеках (бакенбарды), ушных раковинах, спине, груди, ареолах, в подмышечных впадинах, внизу живота, на лобке, на передней поверхности бедер. Гирсутизм часто сочетается с нерегулярными менструациями и акне. Гирсутизм следует дифференцировать с гипертрихозом, андро-геннезависимым увеличением роста пушковых волос.

2. Что такое вирилизация?
Вирилизация включает в себя гирсутизм, акне и нерегулярные менструации в сочетании с признаками маскулинизации: снижение тембра голоса, увеличение мышечной массы, залысины на висках, увеличение клитора и усиление либидо. Вирилизация является результатом высокого уровня циркулирующих гормонов, близкого к таковому у мужчин, как правило, вследствие наличия андроген-секретирующей опухоли.

3. Какова причина гирсутизма?
Гирсутизм - следствие гиперандрогении. Андрогены превращают тонкие, мягкие, мало пигментированные пушковые волосы в андроген-чувствительных зонах в грубые, пигментированные стержневые. Источником 25% тестостерона являются яичники, 25% - надпочечники, 50% - периферическая конверсия андростендиона, продуцируемого, как надпочечниками, так и яичниками. Тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ) при участии фермента 5-альфа-редуктазы, присутствующей в волосяных фолликулах. ДГТ отвечает за трансформацию пушковых волос в стержневые. Волосяные фолликулы также содержат фермент, конвертирующий де-гидроэпиандростерон (ДГЭА), вырабатываемый надпочечниками и андростендион в тестостерон. Следовательно, увеличение каких-либо из андрогенных стероидов приводит к увеличению уровня ДГТ в волосяных фолликулах, и в результате, к гирсутизму.
Низкий уровень половой гормон-связывающего глобулина (ПГСГ) также может способствовать развитию гирсутизма. 80% циркулирующего тестостерона связано ПГСГ, 19% связано с альбумином, и 1% - свободный. Снижение ПГСГ приводит к увеличению свободной фракции, действующей на андроген-чувствительные волосы.
Увеличение активности 5-альфа-редуктазы, даже при нормальных уровнях циркулирующих андрогенов также может вызывать гирсутизм по механизму избыточной конверсии тестостерона в ДГТ.

4. Какие состояния приводят к гирсутизму?

  • Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
  • Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН)
  • Синдром Кушинга
  • Гипотиреоз
  • Пролактинома
  • Гипертекоз яичников (стромальный текоматоз - Прим. ред.)
  • Идиопатический/семейный гирсутизм
  • Лекарственные препараты

5. Какова патофизиология СПКЯ?
СПКЯ встречается у 5-10% женщин в пременопаузе и является наиболее частой причиной гирсутизма и олигоменореи. Гирсутизм постепенно прогрессирует, обычно начинаясь в пубертате, и у большинства пациенток с самого начала отмечаются нерегулярные менструации. Однако в одном исследовании пациенток с регулярным циклом и гирсутизмом в 50% случаев отмечался поликистоз яичников. Таким образом, проявления СПКЯ широко варьируют: у некоторых отмечаются минимальные признаки, в то время, как у других - целый набор, включающий гирсутизм, акне, ожирение, бесплодие, аменорею или олигоменорею, облысение по мужскому типу, acantosis nigricans, гиперинсулинемию и гиперлипидемию.
Точная причина СПКЯ неизвестна, но было показано, что у пациентов с данной патологией отмечается пульс-секреция гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом в ускоренном ритме. Секреторный профиль гонадотропинов в значительной мере зависит от частоты пульс-активности ГнРГ. Ускоренная пульс-секреция ГнРГ стимулирует секрецию гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), но не фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ). Возросшее соотношение ЛГ/ФСГ приводит к недостаточности развития фолликула и гипертрофии тека-клеток, приводя к хронической ановуляции с образованием незрелых фолликулов и кист и к постоянной выработке эстрогенов и андрогенов.
Умеренный подъем пролактина неясной этиологии наблюдается у 5-10% пациенток. У некоторых также отмечается небольшой подъем дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-с) вследствие внутренних расстройств надпочечниковой стероидогенной ферментной активности.
У пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями часто отмечается инсулино-резистентность и гиперинсулинемия. Проводимые исследования показывают снижение чувствительности адипоцитов и мышечных клеток к инсулину без выявленной патологии связывания инсулина, но в сравнении с контрольной группой такого же веса изменений в чувствительности печени выявлено не было. Было показано, что пострецепторный дефект сигнальной трансдукции, опосредованной инсулиновыми рецепторами, приводит к дефектному аутофосфорилированию у некоторых пациентов. У остальных отмечается нормальное фосфорилирование, что свидетельствует о возможном дефекте в последующих звеньях патогенеза. Снижение транспортера глюкозы, ГЛЮТ4, также было продемонстрировано у части пациентов. Исследования ДНК еще не раскрыли общий генетический дефект, объясняющий эти находки. Однако, поскольку инсулин снижает ПГСГ и усиливает андрогенный ответ на стимуляцию ЛГ; гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности способствует повышению уровней свободных андрогенов при СПКЯ.

6. Какова патофизиология гиперандрогении при ВДКН?
ВДКН является результатом дефицита одного из ключевых ферментов пути биосинтеза кортизола; она часто проявляется преждевременным половым развитием и детским гирсутизмом. Частичная, или с поздним началом, ВДКН вследствие умеренной недостаточности подобных ферментов может приводить к постпубертатному гирсу-тизму. Причиной 90% ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы (21-ОН), ведущий к дефекту конверсии 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР) в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон (ДОК). Как результат, низкая продукция кортизола стимулирует гиперсекрецию гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует избыточную продукцию 17-ОНР и прогестерона, как и надпочечниковых андрогенов, в частности, андростендиона. Вследствие избытка андрогенов возникает гирсутизм.
Дефицит 11-бета-гидроксилазы приводит к дефекту превращения 11-дезоксикорти-зола в кортизол и ДОК в кортикостерон. Опять же, сниженная продукция кортизола вызывает гиперсекрецию АКТГ с последующей избыточной продукцией 11-дезокси-кортизола, ДОК и надпочечниковых андрогенов, преимущественно андростендиона. Помимо гирсутизма, у пациентов часто возникает гипертензия из-за высокой продукции минералокортикоида ДОК.
Дефицит 3-бета-гидроксистероид дегидрогеназы приводит к дефекту превращения прегненолона в прогестерон и 17-гидроксипрегненолона в 17-ОНР. Как результат этого дефекта, повышается продукция прегненолона, 17-гидроксипрегненолона, ДГЭА, ДГЭА-с и андростендиола, что приводит к развитию гирсутизма.
Дефицит 17-кетостероид редуктазы приводит к дефекту конверсии андростендиона в тестостерон, ДГЭА в андростендиол и эстрона в эстрадиол. У пациентов с этой патологией отмечаются повышенные базальные уровни андростендиона, ДГЭА и эстрона.

7. Какова причина гирсутизма при синдроме Кушинга?
Все причины синдрома Кушинга могут приводить к гипертрихозу, так как гиперсекреция кортизола вызывает рост пушковых волос на лице, лбе, конечностях и теле. При синдроме Кушинга вследствие опухоли надпочечника также возникает гирсутизм и вирилизация из-за повышенной секреции андрогенов и кортизола.

8. Какова патофизиология гиперандрогении при пролактиномах и гипотиреозе?
Гиперпролактинемия уменьшает пульс-секрецию ЛГ гипофизом, приводя к снижению продукции эстрогенов яичниками и аменорее. Пролактин также увеличивает надпочечниковые андрогены, ДГЭА и ДГЭА-с. Гипотиреоз уменьшает ПГСГ, приводя к увеличению свободного тестостерона.

9. Какова патофизиология гиперандрогении при стромальном текоматозе?
Стромальный текоматоз - патология яичников неопухолевого генеза с пролифери-рующими островками лютеиновых клеток белочной оболочки стромы яичников. Текоматоз приводит к избыточной продукции (более выраженной даже, чем при СПКЯ) тестостерона, андростендиона и ДГТ. ЛГ и ФСГ могут быть нормальными или низкими, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия отмечаются в большей степени, чем при СПКЯ.

10. Какова патофизиология идиопатического и семейного гирсутизма?
Предполагается, что идиопатический гирсутизм связан с повышением активности 5-альфа-редуктазы кожи или с повышенной чувствительностью кожи к андрогенам. Семейный гирсутизм связан с тенденцией в определенных этнических группах повышения плотности волосяных фолликулов на единицу поверхности кожи. Подобное явление часто встречается у жительниц Средиземноморья и испанок, в то время, как у азиаток наоборот редко. Идиопатический или семейный гирсутизм возникает вскоре после полового созревания, медленно постепенно прогрессируя. Женщины имеют нормальные менструации и фертильность, также, как и нормальный гормональный профиль.

11. Какие лекарственные препараты вызывают гирсутизм?
Данаэол, тестостерон, глюкокортикоиды, метирапон, фенотиазины, анаболические стероиды и пероральные контрацептивы, содержащие норгестрел и норэтиндрон могут вызывать гирсутизм. Фенитоин, диазоксид, миноксидил, глюкокортикоиды, стрептомицин, пеницилламин и псоралены вызывают гипертрихоз.

12. Какие состояния вызывают вирилизацию?
Опухоли яичников

Текома
Фибротекома
Гранулезоклеточные и гранулезо-текаклеточные опухоли
Арренобластома (опухоли клеток Сертоли-Лейдига)
Опухоли хилюсных клеток
Опухоли яичников из зачатков надпочечника
Лютеома беременности

Патология коры надпочечников
Врожденная дисфункция коры надпочечников
Аденома
Карцинома

13. Когда надо обследовать пациента для выявления причин гиреутизма?
Каждый пациент с быстрым развитием гиреутизма при наличии аменореи, нерегулярных менструаций или вирилизации должен пройти обследование. Пациентки с регулярными менструациями с признаками гиреутизма также имеют основания для обследования.

14. Какая информация важна при сборе анамнеза?

  • Начало, прогрессирование и длительность роста волос
  • Меры, предпринимаемые для удаления волос и частота использования
  • Возраст менархе, регулярность менструаций и фертильность
  • Изменение либидо, изменение голоса
  • Семейный анамнез гиреутизма
  • Симптомы болезни Кушинга, пролактиномы или гипотиреоза
  • Прием лекарственных препаратов.

15. Какие признаки, выявленные при осмотре, важны для диагностики?

  • Распределение и степень гиреутизма
  • Увеличение мышечной массы, височное облысение, клиторомегалия, акне
  • Ожирение
  • Acantosis nigricans
  • Дефекты полей зрения
  • Лунообразное лицо, плетора, "бычья шея", надключичные жировые подушки, стрии, истончение кожи
  • Галакторея
  • Зоб, облысение латеральных частей бровей, периорбитальные отеки, сухая кожа, замедленные рефлексы
  • Пальпируемые образования в области живота и таза

16. Какие лабораторные тесты необходимо проделать пациентке с гирсутизмом?
Лабораторные тесты должны быть продиктованы результатами анамнеза и физи-кального обследования. Многие авторы выступают против лабораторного обследования пациенток с регулярными менструациями при наличии только постепенно прогрессирующего гирсутизма. Однако определение тестостерона, ДГЭА-с, 17-ОП, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови может быть целесообразным для ряда пациенток. Больным с симптомами гипотиреоза, пролактиномы или синдрома Кушинга также следует определить соответственно плазменный ТТТ, пролактин, суточную экскрецию кортизола. Разумеется, эти тесты необходимы не каждому пациенту.
У пациенток с признаками вирилизации важно отдифференцировать идиопатический гирсутизм, СПКЯ и ВДКН, поскольку каждое из этих заболеваний лечится по-разному. Дифференциальной диагностике помогает определение общего тестостерона, ДГЭА-с и 17-ОП. При идиопатическом гирсутизме все показатели в норме. При СПКЯ выявляется небольшое увеличение тестостерона, нормальный или несколько повышенный ДГЭА-с и нормальный 17-ОП. При ВДКН выявляется повышение тестостерона, ДГЭА-с и незначительное повышение 17-ОП. Определенный в фолликулиновую фазу ранним утром уровень 17-ОП >500 нг/дл (при нормальном значении <200 нг/дл) - диагностически значимый. При пограничных значениях необходимо проведение АКТГ-стимулирующе-го теста с определением базального уровня 17-ОП и через 60 минут после стимуляции АКТГ. Показатели затем заносятся в номограмму для определения нормальных гетерозиготных и пациентов с поздним началом дефицита 21-ОН. У некоторых пациенток с поздним началом дефицита 21-ОН базальные уровни 17-ОП - нормальные; однако, стимуляция АКТГ позволяет поставить диагноз.
У большинства пациенток с СПКЯ ЛГ повышен, ФСГ - нормальный или низкий, а соотношение ЛГ к ФСГ более 2. Однако не у всех больных с СПКЯ выявляется повышенный ЛГ; таким образом, показания ЛГ и ФСГ важны для подтверждения, но не исключают диагноз СПКЯ.

17. Какие лабораторные тесты следует проводить больным с вирилизацией?
У пациентки с вирилизацией необходимо определить, имеет ли у нее место опухоль яичника, опухоль надпочечника или ВДКН. Как и у пациентов без вирилизации, обследование должно включать определение общего тестостерона, ДГЭА-с и 17-ОНР. Значительное повышение уровня тестостерона (> 200 нг/дл) с нормальными показателями других тестов свидетельствует об опухоли яичника. Высокий уровень ДГЭА-с с высоким или нормальным уровнем тестостерона указывает на опухоль надпочечника. Повышенный уровень 17-ОНР с умеренным повышением ДГЭА-с и тестостерона более характерны для ВДКН. Подозрение на опухоль по лабораторным показателям должно быть подтверждено УЗИ или КТ надпочечников или яичников. Если опухоль не обнаружена, проводится сканирование надпочечников с помощью йодхолестерола или забор образцов венозной крови от яичников и надпочечников для определения локализации поражения по наиболее высокому уровню гормонов перед оперативным вмешательством.

18. Каковы методы лечения СПКЯ?
Когда основной проблемой является бесплодие, препаратом выбора обычно является кломифен. Если кломифен не вызывает овуляцию, целесообразно назначение гона-дотропинов в циклическом режиме. С некоторым успехом также используется ГнРГ в пульсовом режиме. Как было показано, у пациентов с ожирением, само по себе снижение веса способно восстановить овуляцию. При наличии компонента гиперсекреции надпочечниковых андрогенов (ДГЭА-с) добавляются небольшие дозы дек-саметазона (0,125-0,375 мг на ночь). Эта схема способна восстановить овуляции, также, как и уменьшить проявления гирсутизма.
Если беременность не актуальна, применяются оральные контрацептивы или циклические прогестины для индукции регулярного менструального цикла и, вследствие этого, снижения риска рака эндометрия. Прогестинов, обладающих андрогенной активностью, таких, как норгестрел и норэтиндрон следует избегать. Если эти меры не приводят к улучшению течения гирсутизма, могут понадобиться препараты, описанные в вопросе 20.
Также пациентам необходимо проводить оценку перорального глюкозотолерантного теста и липидного профиля из-за большей распространенности нарушения толерантности к глюкозе, диабета и гиперлипидемии. Эти проблемы необходимо решать отдельно, поскольку они не ликвидируются только лечением гиперандрогении.

19. Какие методы применяются для лечения гирсутизма?
Какая бы терапия не была выбрана, пациент должен ожидать результатов не раньше, чем через 3-6 месяцев. Хотя применяется множество различных препаратов и комбинаций, ни одна из них не нашла одобрения FDA для лечения гирсутизма.
  1. Эстрогены. Пероральные контрацептивы (ПОКП) - наиболее часто используемая терапия. Они повышают уровень эстрогенов и ПГСГ в плазме, что снижает уровень тестостерона. Монофазные и трехфазные препараты одинаково эффективны. Препараты, содержащие прогестины дезогестрел и норгестимат, считаются наилучшими, поскольку обладают наименьшей андрогенной активностью.
  2. Антиандрогены.
      (а) Спиронолактон блокирует рецепторы андрогенов, и является слабым ингибитором продукции тестостерона. В комбинации с ПОКП оказывает дополнительные эффекты. Может использоваться как монотерапия при непереносимости ПОКП; однако, необходимо избегать беременности, так как спиронолактон может вызывать феминизацию плода мужского пола. К прочим побочным эффектам относится увеличение диуреза в первые несколько дней, усталость и дисфункциональные маточные кровотечения. Начальные дозы составляют 25-100 мг дважды в день с последующим снижением до 25-50 мг/день по достижении эффекта.
      (б) Флутамид может применяться как монотерапия или в комбинации с ПОКП. Комбинированная терапия дает значительно лучший эффект, чем только флутамид, и рецидив гирсутизма после отмены препаратов в значительно меньшей степени. К побочным эффектам относится феминизация плода мужского пола, повышение печеночных ферментов и гепатотоксичность. При одном сравнительном исследовании флутамида со спиронолактоном были представлены больший эффект и меньшие побочные эффекты; однако, другие исследования различий не показали. 1 Доза составляет 125-250 мг дважды в день.
      (в) Финастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы, также эффективен для лечения 1 гирсутизма. К побочным эффектам относится феминизация плода мужского пола, o головная боль и депрессия. Проведенное исследование не показало разницы между финастеридом и спиронолактоном (100 мг/день). Доза составляет 5-7,5 мг/день.
      (г) Циметидин является слабым антиандрогеном, хотя эффективность его в лечении гирсутизма не доказана.
  3. Агонисты ГнРГ. Обеспечивая скорее постоянное, нежели в пульсовом ритме, влияние ГнРГ на гипофиз, ГнРГ агонисты снижают секрецию гонадотропинов, в связи с чем снижают продукцию яичниками, как эстрогенов, так и андрогенов. Во избежание приливов, сухости влагалища и потери костной массы необходима заместительная терапия эстрогенами. Леупролид (3,75 мг/мес в/м), назальные спреи басрелина или нафарелина (3 раза в день) и подкожные имплантаты госрелина эффективно уменьшают гирсутизм. Некоторые исследования продемонстрировали большую эффективность, чем при использовании только ПОКП, в то время, как другие не показали разницы. Препараты дорогие, поэтому используются как резерв при лечении тяжелой формы СПКЯ.
  4. Препараты прогестерона. Ципротерона ацетат является прогестином и умеренным антиандрогеном, применяется в Канаде и Европе, но не нашел широкого применения в США. Используется как монотерапия или в комбинации с эстрогенами. К побочным эффектам относятся прибавка в весе, задержка жидкости, перемены настроения, снижение либидо и увеличение липидов. Исследования показали хорошие результаты в сравнении с контрольными группами, хотя одно из исследований не показало различий между ципротероном и ПОКП, комбинированными с спиронолактоном (100 мг/день). Возможны также комбинации с ГнРГ агонистами, правда без преимущества над комбинацией ципротерон плюс эстроген.
  5. Косметические меры.
      (а) Обесцвечивание, бритье, выщипывание, удалени воском, депиляция и электролиз - эффективные меры, используемые сами по себе или в комбинации с другими методами лечения. Они удаляют стержневые волосы до того, как начнут действовать лекарственные препараты, снижающие новый рост и трансформацию в стержневые волосы.
      (б) Лазерное удаление волос - новейший метод лечения гирсутизма. Это - амбулаторная процедура, использующая, как рубиновый, так и YAG лазер для повреждения волосяных фолликулов. Рубиновый лазер действует прямо на волосяные фолликулы. Использование YAG лазера требует предварительной аппликации минеральных масел, содержащих карбоновые частицы. Обе методики приводят к удалению волос на период 2-6 месяцев, после чего происходит новый рост более тонких и светлых волос. К побочным эффектам относятся минимальный дискомфорт, локальный отек и покраснение в течение 24-48 часов, редко петехии и нечасто гиперпигментация, проходящая менее, чем через 6 месяцев.
      (в) Поскольку с помощью диеты можно эффективно снизить уровень андрогенов у тучных женщин, пациентам с ожирением рекомендуется диета.
Таким образом, большинству пациентов рекомендуют курсы лечения ПОКП со спиронолактоном или без него с использованием косметических мер до начала действия препаратов. В связи с серьезными побочными эффектами и высокой стоимостью, прочие препараты применяются как резерв в более тяжелых случаях.