19. ПРОЛАКТИН-СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА
Virginia Sarapura, M.D.

1. Опишите нормальный механизм секреции пролактина. Как он нарушается при пролактин-секретирующих опухолях?
Основная регуляция секреции пролактина осуществляется ингибирующим действием дофамина, поступающего из гипоталамуса. Ингибирование осуществляется взаимодействием дофамина с D2 субтипами рецепторов, которые находятся на лактотроф-ных мембранах гипофиза. В результате этого контакта активируется ингибирующий G-протеин, что приводит к снижению активности аденилатциклазы. При пролактин-секретирующих аденомах гипофиза моноклональная популяция клеток автономно продуцирует пролактин, не реагируя на нормальное физиологическое поступление дофамина из гипоталамуса. Почти во всех случаях сохраняется реакция на фармакологические дозы дофамина.

2. Каково нормальное содержание пролактина в сыворотке крови? Имеются ли различия у мужчин и женщин? Как меняется уровень этого гормона у больных с пролактин-секретирующими опухолями?
Нормальное содержание пролактина в сыворотке < 15-20 нг/мл, эта величина варьирует в разных лабораториях. У женщин уровень гормона несколько выше, чем у мужчин, что, вероятно, связано с эстрогенной стимуляцией продукции пролактина. У больных пролактин-продуцирующимми опухолями содержание пролактина обычно превышает 100 нг/мл, но, если опухоль невелика, то уровень его может быть в пределах 30-50 нг/мл. Концентрации пролактина > 200 нг/мл почти наверняка указывают на наличие пролактин-секретирующей опухоли.

3. Какие физиологические причины повышения содержания пролактина следует учитывать при дифференциальной диагностике пролактин-секретирующей опухоли? Каковы могут быть уровни пролактина при этих состояниях?
Наиболее важными физиологическими состояниями, при которых повышается содержание пролактина, являются беременность и период лактации. На протяжении III триместра беременности уровень пролактина достигает 200-300 нг/мл и постепенно снижается в течение нескольких месяцев после родов, несмотря на продолжающуюся лактацию. Содержание пролактина повышается также во время сна, энергичной физической активности, при стрессах и при раздражении соска. В этих случаях содержание его изменяется незначительно, в пределах 50 нг/мл.

4. Перечислите патологические причины повышения сывороточного пролактина, кроме пролактин-секретирующих опухолей. Укажите механизм изменения продукции пролактина. Какое содержание пролактина в сыворотке типично для каждого из этих случаев?

Причины повышения содержания пролактина в сыворотке крови

ПРИЧИНЫ МЕХАНИЗМ УРОВЕНЬ ПРОЛАКТИНА

1. Нарушение целостности ножки гипофиза

   Травма
   Операция
   Опухоли      гипофиза,
     гипоталамуса
     или
     параселлярные
     опухоли

   Инфильтративные
      процессы
      гипоталамуса


Нарушение гипоталамо-гипофизарного взаимодействия, которое обычно приводит к гипопитуитаризму; содержание пролактина возрастает в результате непоступления ингибиторов секреции пролактина Как правило, 30-50 нг/мл, редко превышает 100 нг/мл
2. Фармакологические препараты
   Фенотиазины
   Трициклические      антидепрессанты
   а-метилдофа
   Метоклопрамид
   Циметидин
   Эстрогены

Специфическое влияние дофаминэргических воздействий на гипофиз Как правило, 30-50 нг/мл, редко превышает 100 нг/мл
3. Гипотиреоз Повышение ТРГ, который стимулирует секрецию пролактина

Как правило, 30-50 нг/мл
4. Почечная недостаточность    Цирроз печени Снижение метаболического клиренса пролактина Как правило, 30-50 нг/мл, может достигать 150 нг/мл при хронической почечной недостаточности

5. Раздражение
межреберных нервов
   Поражения грудной
     клетки
   Опоясывающий
     лишай
Имитация стимуляции молочных желез путем сосания Обычно 30-50 нг/мл

ТРГ = тиреотропин-высвобождающий гормон

5. Что такое галакторея? Имеется ли этот симптом у большинства больных с пролактин-секретирующими опухолями?

Галакторея представляет собой выделение молока из молочных желез, не связанное с беременностью или лактацией. Этот, казалось бы, типичный симптом пролактин-секретирующей опухоли может отсутствовать почти у 50% больных женщин и редко встречается у мужчин. Галакторея у мужчин может сочетаться с гинекомастией при сниженной функции гонад, когда соотношение тестостерона и эстрогенов меняется в пользу последних.

6. Почему мужчины с пролактин-секретирующими опухолями чаще обращаются за помощью в более поздней стадии болезни, чем женщины?
Основными проявлениями повышения уровня пролактина у мужчин являются снижение либидо и импотенция. Эти симптомы могут игнорироваться или объясняться психологическими причинами. Может пройти много лет, прежде чем больной обращается для обследования; как правило, это происходит, когда из-за роста опухоли у больного появляются головные боли и нарушения полей зрения. Женщины обычно обращаются за помощью на более ранних стадиях заболевания, когда бесплодие или расстройства менструального цикла заставляют исследовать гормональный статус.

7. Какому лучевому метоДу обследования отдается предпочтение при подозрении на пролактин-секретирующую опухоль? Почему?
Наилучшим лучевым методом обследования при подозрении на опухоль гипофиза является магнитно-резонансная томография с контрастным веществом, таким как гадолиниум. Этот метод имеет особую ценность для выявления очертаний небольших опухолей. Компыотерно-томографическое сканирование позволяет лучше визуали-зировать костные структуры, например, основание турецкого седла, при крупных опухолях. Однако расположение опухоли в других мягкотканных анатомических образованиях, таких как кавернозный синус и сонные артерии, лучше уточнить методом магнитного резонанса. Впрочем, последнее утверждение несколько спорно. Рентгенография и томография черепа бесполезны.

8. Каков риск дальнейшего роста опухоли в отсутствие лечения пролактиномы?
В результате долгосрочных исследований установлено, что заболевание прогрессирует редко и медленно. Это особенно справедливо при небольших пролактии-секре-тирующих опухолях, из которых лишь менее 5% продолжают увеличиваться. Пока не существует достоверных прогностических признаков, по которым можно определить возможность прогрессирования болезни. Кроме того, у некоторых больных описано внезапное разрешение патологического процесса, связанное с некрозом.

9. При повышенном содержании пролактина нарушается метаболизм костной ткани. Каков механизм этого эффекта?
Повышенный уровень пролактина подавляет систему гипоталамус-гипофиз-гонады, нарушая секрецию гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса. Возникающее при этом уменьшение содержания циркулирующих эстрогенов и тестостерона приводит, в свою очередь, к снижению функции остеобластов, которая становится не связанной с нормальной или повышенной активностью остеокластов.

10. Каковы последствия нарушенного костного метаболизма? Обратимы ли они?
Последствия заключаются в понижении плотности костной ткани вплоть до остео-пороза. Исследованиями установлено, что после нормализации уровня пролактина у большинства, но не у всех, больных восстанавливается плотность костных структур.

11. Существует ли медикаментозная терапия пролактин-секретирующих опухолей? Каков механизм действия лекарственных препаратов?
Медикаментозное лечение активаторами продукции дофамина используется примерно в течение 20 лет. Чаще всего используют бромкриптин; его можно заменить перго-лидом. Эти средства одинаково эффективно уменьшают как содержание пролактина, так и размер опухоли. Механизм их действия следующий: активаторы дофамина связываются с гипофиз-специфичными D2 рецепторами дофамина на поверхности мембран пролактин-секретирующих клеток, уменьшая внутриклеточное содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и Са++. В результате ингибируется высвобождение и синтез пролактина. Повышенная активность клеточных лизосом приводит к инволюции шероховатого эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Действие активаторов дофамина на В^-рецепторы дофамина в мозговой ткани приводит к побочным эффектам в виде тошноты и головокружения.

12. Как долго проводят медикаментозное лечение для снижения содержания пролактина в сыворотке крови, чтобы уменьшить размер опухоли?
Активаторы дофамина начинают действовать быстро и, поскольку период полураспада пролактина в сыворотке крови составляет 50 минут, снижение его содержания отмечают уже через 1-2 часа. Однако нормализация уровня пролактина может произойти через несколько недель или месяцев, причем максимальное снижение его наступает обычно через 3 месяца. Уменьшение размеров опухоли отмечают в течение первых 48 часов после начала лечения, что может проявляться уменьшением нарушений полей зрения. Сморщивание опухоли, как минимум, до 50% обычно наступает в течение 3 месяцев. Максимальное сморщивание отмечают обычно лишь после 6-12 месяцев лечения.

13. Следует ли продолжить медикаментозное лечение пролактин-секретирую-щей опухоли, если у больной женщины наступила беременность? Разрешают ли ей грудное вскармливание младенца?
Хотя многочисленные исследования подтверждают безопасность для плода применения активаторов дофамина беременной женщине, мы рекомендуем прекратить такое лечение сразу же после подтверждения беременности. Риск увеличения опухоли незначителен: < 5% при небольших пролактин-секретирующих опухолях и 15-35% при больших. Следует ежемесячно контролировать проявления опухоли; в частности, наличие головных болей и нарушений полей зрения; при появлении признаков нового роста опухоли лечение следует возобновить. Кормление грудью не является более серьезной опасностью, чем беременность, но должно быть продолжено тщательное наблюдение.

14. Как долго продолжают медикаментозное лечение пролактин-секретирующих опухолей? Почему?
Как правило, требуется пожизненное лечение, так как при прекращении терапии уровень пролактина повышается, и опухоль вновь увеличивается, что заставляет предполагать, в основном, цитостатическое действие медикаментов. Недавние сообщения, однако, доказывают, что примерно в 20% случаев выздоровление наступает после 2-5 лет лечения, и имеются доказательства в пользу цитолитического эффекта активаторов дофамина.

15. В каких случаях показано хирургическое удаление пролактин-секретирую-щей опухоли? Когда показана лучевая терапия?
После появления активаторов дофамина хирургическое лечение пролактин-сек-ретирующих опухолей отошло на второй план, особенно в случаях крупных опухолей, при которых многолетняя выживаемость после операции составляет всего лишь 25-50% Основными показаниями для оперативного вмешательства при пролактин-секретирующих опухолях являются непереносимость или толерантность к активаторам дофамина, или острые геморрагии внутри опухоли Лучевая терапия применяется редко, так как она часто приводит к гипопитуитаризму Этот побочный эффект является серьезным препятствием, особенно у больных, получающих лечение по поводу бесплодия Тем не менее, лучевая терапия может быть назначена больным, нуждающимся в дополнительном лечении после операции, но не переносящим активаторы дофамина Некоторые специалисты рекомендуют использовать лучевую терапию женщинам с крупными опухолями за 3 месяца до планируемой беременности, чтобы избежать нового роста опухоли во время беременности